消化性潰瘍是一種常見的消化道胃酸損傷，每年影響約400萬(wàn)人，并帶有嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，常規(guī)藥物治療消化性潰瘍及其相關(guān)并發(fā)癥療效有限，停留時(shí)間短，存在潛在的副作用。生物粘合劑水凝膠可以通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)直達(dá)解剖位置，是一種很有前景的傷口管理生物材料，但是目前只有少數(shù)合成可注射粘合劑水凝膠用于胃修復(fù)，并且存在材料不穩(wěn)定、粘附性不牢固等特點(diǎn)。

為了解決這些問(wèn)題，四川大學(xué)李建樹教授團(tuán)隊(duì)在《Small》期刊（IF=13.3）上發(fā)表了題目為“Natural Underwater Bioadhesive Offering Cohesion Modulation via Hydrogen Bond Disruptor: A Highly Injectable and in Vivo Stable Remedy for Gastric Ulcer Resolution "的文章（DOI: 10.1002/smll.202307628)，設(shè)計(jì)出一種可注射生物粘合劑來(lái)提供一種穩(wěn)定的治療胃潰瘍的方法。

文章中基于絲素和單寧酸之間的可控凝膠作用，開發(fā)了一種具有可調(diào)內(nèi)聚力的天然生物粘合劑。通過(guò)加入氫鍵破壞劑（尿素或鹽酸胍），使生物粘合劑內(nèi)的固有網(wǎng)絡(luò)受到干擾，誘導(dǎo)向流體狀態(tài)過(guò)渡以順利注入（注入力<5 N）。注射后，流體生物粘合劑全部潤(rùn)濕組織，而干擾物的快速擴(kuò)散觸發(fā)瞬時(shí)原位凝膠。這個(gè)過(guò)程促進(jìn)了形成的生物粘合劑具有持久的濕組織親和力以及與胃組織協(xié)調(diào)的能力，從而可持久保護(hù)潰瘍愈合。

1.制備方法

圖 a)高注射性SFTA生物膠粘劑的制備工藝示意圖。首先，SF溶液和TA溶液共同組裝形成水凝膠生物粘合劑SFTA。隨后，通過(guò)引入一種氫鍵破壞劑，即尿素或鹽酸胍，SFTA的網(wǎng)絡(luò)被破壞，導(dǎo)致形成高度可注射的SFT。在水環(huán)境中，由于氫鍵破壞劑的擴(kuò)散，SF與TA之間的相互作用恢復(fù)，導(dǎo)致水凝膠生物粘合劑的重組；b)胃內(nèi)水凝膠生物膠粘劑的原位重組示意圖，這一過(guò)程通過(guò)氫鍵中斷物從高度注射的SFTA擴(kuò)散到胃壁的潮濕組織而發(fā)生，使水凝膠能夠在目標(biāo)部位進(jìn)行重組。

通過(guò)自組裝絲素（SF）和單寧酸（TA）制備了SFTA生物粘合劑，然后將其與氫鍵破壞劑混合，打破生物粘合劑內(nèi)的氫鍵，得到一個(gè)流動(dòng)的SFTA。選擇尿素和鹽酸胍作為氫鍵破壞劑，尿素介導(dǎo)的液體SFTA生物膠粘劑縮寫為SFTA-U，SFTA-UA是指浸泡24h的重組膠粘劑。用鹽酸胍制備的生物粘合劑縮寫為SFTA-G和SFTA-GA。SFTA-U1、SFTA-U2和SFTA-U3表示尿素與SFTA的質(zhì)量比，分別為1：8、2：8和3：8。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

1 SFTA-U快速的水下附著力和優(yōu)良的注射性

圖a)SFTA-U和SFTA-UA制備過(guò)程的照片；b)粘度的變化；c)注射力隨位移的變化；d)16G針頭對(duì)SFTA、SFTA-U1、SFTA-U2、SFTA-U3的最大注射力，n = 3；e)浸水后的搭接剪切試驗(yàn)示意圖；f)不同尿素含量的SFTA-U在水中孵育1和30 min后的環(huán)狀剪切強(qiáng)度，n = 3；g)圖片說(shuō)明了SFTA-U在水下的快速粘附；h)水下SFTA-U的3D打印操作；i)照片展示使用SFTA-U可以修復(fù)豬胃。

使用窄針頭（16 G）測(cè)試了注射能力，并且使用保圣質(zhì)構(gòu)儀測(cè)試注射力發(fā)現(xiàn)SFTA-U1的注射力（53 ± 3.18 N）顯著低于SFTA。但是當(dāng)注射力大于64 N時(shí)，材料不能手工注射，當(dāng)注射力38＜F＜64N時(shí)，手工注射也較費(fèi)力，所以注射性能仍然需要完善。SFTA-U2和SFTA-U3具有較好的注射性，注射力小于5N(在小于12N的力下，材料可以很容易地手工注射)，易于處理和應(yīng)用于潛在的內(nèi)鏡手術(shù)。

2 SFTA-U自愈，低膨脹，可降解，易于儲(chǔ)存的性質(zhì)

圖 a)SFTA-UA水凝膠的流變特性從1%過(guò)渡到500%；b) SFTA-UA可以承受較大的變形，拉伸后恢復(fù)原來(lái)的形狀；c)SFTA和SFTA-UA的膨脹比，m₀表示原始準(zhǔn)備的SFTA-UA和m的重量，s表示不同浸泡時(shí)間后SFTA-UA的重量，n=3；d)SFTA-UA在PBS和AGJ中的降解曲線，m₀表示原始制備的SFTA-UA的重量，m_t表示特定時(shí)間點(diǎn)的SFTA-UA的重量，n = 3；e)SFTA-UA逐步降解的圖片；f) SFTA-U凍干粉（在室溫下保存3m后，20 ± 2°C）與水混合，恢復(fù)到原始形態(tài)；g)注射力；h)SFTA-UA和SFTA-UR的搭接抗剪切強(qiáng)度，n = 3。

相對(duì)較短的保質(zhì)期和嚴(yán)格的儲(chǔ)存條件是蛋白質(zhì)基水凝膠材料的常見問(wèn)題，限制了其廣泛的應(yīng)用，因?yàn)樗拇嬖谠黾恿说鞍踪|(zhì)變性和微生物暴露的風(fēng)險(xiǎn)。為了解決這些問(wèn)題，通過(guò)風(fēng)干法制備脫水的SFTA-U，然后在室溫（20±2℃）下保存3m，將其浸入適量的水中后，液體SFTA-U可以被回收（圖f)。此外，浸泡在水中后，回收的SFTA-U可以在尿素?cái)U(kuò)散后再生成水凝膠生物粘合劑（SFTA-UR）。并且使用上海保圣質(zhì)構(gòu)儀測(cè)試注射力，發(fā)現(xiàn)新鮮的SFTA-U和恢復(fù)的SFTA-U之間的注入力沒(méi)有顯著差異（圖g）。結(jié)果表明，SFTA-U可以方便地以脫水形式儲(chǔ)存，減輕儲(chǔ)存過(guò)程中對(duì)水的影響，有利于其運(yùn)輸和儲(chǔ)存。

由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，研究人員提出了一種高度可注射的天然水凝膠生物粘合劑治療消化性潰瘍。通過(guò)引入氫鍵破壞分子來(lái)破壞水凝膠的網(wǎng)絡(luò)，軟固態(tài)的SFTA可以轉(zhuǎn)化為流動(dòng)的SFTA-U。在水環(huán)境中，SFTA-U可以通過(guò)氫鍵破壞劑分子的擴(kuò)散轉(zhuǎn)化為SFTA-UA，以恢復(fù)模量和粘附性。生物粘合劑是使用天然成分，有效地減少了與合成化合物和化學(xué)反應(yīng)相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，抗拉強(qiáng)度高，自愈性能好，膨脹特性低，使SFTA-U成為治療胃潰瘍的優(yōu)秀候選藥物。